近日，CytomX Therapeutics宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了该公司T细胞导向双特异性抗体CX-904的研究性新药（IND）申请，旨在在肿瘤微环境中选择性地结合癌细胞上的EGFR受体和T细胞上的CD3受体，以引导具有细胞毒性的T细胞攻击癌细胞。

早在2017年，Amgen就与CytomX Therapeutics达成战略合作协议，共同开发T细胞导向的双抗平台Probody，针对癌细胞进行治疗。如果该平台包括CX-904在内的药物研发进展一切顺利，CytomX有望获得高达15亿美元的资金。

CX-904就是一种条件激活的T细胞双特异性抗体结合T细胞的双特异性抗体，通过引导T细胞对抗表皮生长因子受体（EGFR）的肿瘤抗原，具有治疗实体瘤的巨大潜力。CX-904同时还将结合一种肽以减少同健康组织的结合，并预防副作用。这意味着它可以瞄准存在于健康细胞且与肿瘤相关的抗原。

▲ Probody平台的示意图（图片来源：CytomX官网）

“CX-904设计的令人印象深刻的创新及其在临床环境中的进步突显了我们以不同方式摧毁癌症的承诺。CX-904的IND还标志着从我们多功能和可调节的Probody平台进入临床的第六个治疗候选药物和第三种治疗方式，加强了我们在有条件激活生物疗法领域的领导地位，”CytomX的首席执行官兼董事长Sean McCarthy说，“我们渴望启动CX-904的1期剂量递增研究，作为我们为晚期实体瘤患者带来条件激活双特异性药物的广泛努力的前沿。”

T细胞双特异性抗体

T细胞双特异性抗体（TEB）是一类新型癌症免疫治疗药物，相较于传统免疫治疗，可显著改善临床疗效和安全性。T细胞双特异抗体同时结合肿瘤细胞表面抗原和T细胞CD3受体结合，激活后者并将其物理交联到靶细胞，从而发挥抗肿瘤活性。

这种综合免疫方法特别有利于针对免疫原性较低、缺乏新抗原的肿瘤，因为T细胞可以不受其受体特异性的影响而被招募和激活。与传统免疫治疗相比，这种严格的肿瘤靶向免疫调节也有望减少全身性炎症毒性。

▲ T细胞双特异抗体设计原理（图片来源：CytomX官网）

作为抗癌的最强大的效应机制之一，TEB在一些血液瘤中已经取得了非常有希望的早期临床数据（比如REGN1979和Roche的CD20-TCB），预计在不久的将来就会被FDA批准。

TEB在实体瘤中的发展稍慢，主要是因为靶点选择困难，正常组织毒性较高。实体瘤的靶点可以分为只在肿瘤中表达的靶点和在正常组织中有少量表达的靶点。像前者这种非常理想的靶点至今发现的不多，比如：CLDN6。很多在研的药物使用的后者这种靶点，很多相应的对策开始被深入的研究，特别是在现在免疫疗法无能为力的非炎症或者低炎症的实体瘤中，TEB有望做出历史性的改变。

由于其在正常组织有表达，如何提高治疗指数（therapeutic index）就成了关键。在研的方法包括2+1的分子形式 (比如Genentech的HER2xCD3)，肿瘤微环境激活抗体（比如Cytomx的Probody，Maverick的COBRA平台），分次初始给药（fractionated priming dosing）等。

这些应对实体瘤的新方案或者手段目前正在双抗领域掀起一波浪潮，以CytomX公司为例，安进并非是第一家对CytomX公司Probody疗法感兴趣的生物制药巨头，2021年12月，艾伯维就CD71靶向候选药物及2个未公开的候选药物同CytomX达成一笔5亿美元的交易，目前这款条件激活的抗体药物偶联物（ADC）已进入临床2期试验。

2020年3月，日本药企安斯泰来（Astellas Pharma）和CytomX公司建立了价值逾16亿美元的战略合作关系，以发现和开发新的T细胞衔接双特异性抗体（T-cell engaging bispecific antibodies），靶向CD3和肿瘤细胞表面抗原来治疗癌症。

而更早之前，百时美施宝贵（BMS）扩大了同CytomX在2014年的一项合作，以2亿美元预付款获得额外8个靶向候选药物。

参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/cytomx-therapeutics-announces-fda-clearance-of-investigational-new-drug-application-for-cx-904-for-the-treatment-of-advanced-solid-tumors-/